文/闲云野鹤

 

近期CFDA动作频频，除了大家最为关注的临床核查，更是一口气放出四个征求意见稿和一个第230号公告。从征求意见和实施时间，可以看出CFDA在政策变革中十分迫切，也与业内人士迫切想要知道后续政策变化的心情一致。

 

虽然《优先审评》的征求意见稿发布在第230号公告之后，但从公告编号可以看出，应该是四个征求意见稿在前，一个综合性公告在后（优先审评的公告号为第227号）。由此也可判断，CFDA是想通过第230号公告解答业内人士对于四个征求意见稿的疑惑。至于在第230号公告之后还会不会推出更多的征求意见稿或指导性意见，现还不得而知，但坊间传闻，在12月份，CFDA还会有更多的细则出台。

 

冰冻三尺，非一日之寒。能够在2个月内推出如此之多的改革政策，想必CFDA已是酝酿需求，之前一直未能出台，坊间传闻有二：1、没有强权领导拍板，各方意见争论不休，无法最终成形；2、诸多技术细节难有定论，多方势力角逐，妨碍了政策的推行和发布。

不管CFDA内部如何，行业终归是迎来了中国制药工业有史以来最大的一次变革，也是引起了业内强烈震动，有担忧，也有拍手称赞。

 

由于第230号公告的发布与许多公告凑在了一起，淹没在了多份征求意见稿之中，更是让被临床核查打懵了的企业和机构无心细读第230号公告的深刻含义和良苦用心。且让作者根据自家理解，来帮助大家分析一二，也是以此提醒同行们要足够重视此公文的重要性。

 

第230号公告共包含了十个大点，分别涉及仿制药质量提升、改良型新药、临床试验申请优化、集中审评、在注册品种主动撤回、严查安全性和有效性、临床急需药品审批、临床试验数据造假、理性申报引导和申诉复审。现就逐条揣测一下CFDA的用意何在。

一、提高仿制药审批标准

 

这一部分是对“一致”的再一次强调，本次强调的范围已经不再是已上市品种的一致性评价，而是扩大到了整个“仿制药”范畴。虽然之前对于仿制药质量和疗效一致在多处已经提及，但正式出现在公告中，并加以诠释，还是第一次。

 

但是，整个内容，从论述上来看，逻辑性较混乱，似乎没有重点，覆盖的面也较广。感觉是想面面俱到，但迫于篇幅限制，描述的较为粗浅。

 

按照正常的逻辑，应该是第一段描述“实行分类处理“的内容，再强调“其中，对已在中国境外上市但尚未在境内上市药品的仿制药注册申请，应......”进一步强调和突出。但是此公告将后者放在了第一段，强调完之后，再说如何分类处理的事儿。不知道是有意为之，还是写这份内容的人思路不是太清晰，也或者预示着后续还有什么有针对性的文件出台？

 

在“实行分类处理”内容中，将“中国境内已有批准上市原研药”和“中国境外已上市但境内没有批准上市原研药”作为（一）和（二）进行编号标记，但是却把“对申报上市的仿制药注册申请”另起一行，强调只有药学研究一致了，才会审查其他研究资料。这样的逻辑顺序，应该是想说明，如果药学部分都不一致，也就没必要浪费人力物力去审查其他研究资料，可以为CDE节约不少时间和人手。不过这与现在的主审＋辅审的方式有些矛盾，往往辅审其他资料的速度会比主审药学部分的速度更快，相信很多企业都经历过，CDE老师打电话先要药理毒理的资料，再要求提供药学部分材料供审评用。如果照此公告执行，想必以后就不会在一个项目审评亮灯先要药理毒理资料了吧？

 

二、规范改良型新药的审评审批

 

这一点是该公告中最蹊跷的地方。早前坊间就已经开始流传关于新的药品分类的文件，更早之前从零大师更是在多个场合指出“三类”是政策宠溺。在该公告发布之前，就已经正式发布了关于新的药品注册分类的征求意见稿，其中就明确规定了“改良型新药”内容。

 

在该公告中，特意将改良型新药的审评审批作为一个大点提出，想必是CFDA要进一步强化改良型这一概念，也是解答坊间的一些疑惑。

 

但是，这一条的内容，只有短短的一小段文字！而这段文字的大部分内容只是在重复“改良型新药”的定义。文末特意提到”改变剂型和规格的儿童用药注册申请除外“，想必这一条的真正目的就在于”儿童用药“不在这个”具有技术创新且临床价值有明显优势才批准“的范畴内。换句话说，如果是开发改良型的儿童用药，即便是无法证明”优势“，也是有可能获批的。但是，又将儿童用药获批的范畴限定在了”改变剂型和规格“，而不是全部的用于儿童的改良型新药。那么，通过“改变酸根、碱基和给药途径”的改良型新药是否就被排除在外？这应该也是杜绝了一部分企业试图钻“儿童用药”这个漏洞，避免一些毫无意义的“改良型新药”假借“儿童用药”突围。但是也有遗留问题，改变酸根、碱基和给药途径，就一定不适用于儿童用药注册吗？尤其是改变给药途径。例如原本是口服给药，改成鼻腔给药、直肠给药、局部给药，会不会也是很有价值的呢？当然，也可以将这种改变给药途径理解为“具有临床价值”的明显优势，提高了儿童用药的顺应性。

 

总之，这一点有点突兀。

 

三、优化临床试验申请的审评审批

 

这一点主要包括两部分内容，第一段是关于新药临床申请的，第二段是关于仿制药BE备案的。

 

第一段，关于新药临床申请，将不再分阶段审评和审批，而是一次性批准。业内人士认为，应该是创新药的I、II和III期临床同时批准，在临床开展期间随时与CFDA和CDE保持沟通交流。从事创新药开发的业内人士应该知道，在此公告发布之前，三期临床连批的操作方式已经开始执行，当然更多的是掌握在审评老师手上。这一次，是通过行文的方式从政策层面明确了这一做法，也是对这一做法的充分肯定。这一政策的推行，对于创新药物研究企业来说，是非常大的利好，可以极大的缩短研发周期，避免反复申报和审批过程中浪费大量的人力物力。当然，这也对创新药的临床试验开展提出了更高的要求，也就是在开展I期临床时，甚至是在此之前，就要全盘考虑三个阶段的临床试验，设计出更完善，延续性更强的临床试验方案。在打击临床造假的大背景下，无疑对企业的临床部分人员素质提出了更高的要求。

 

第二段，关于仿制药BE备案制，这应该是对《BE备案制征求意见稿》的进一步强调，并且再次重申：自2015年12月1日起实施。突出了备案制的紧迫性，也让一部分还在发懵的企业尽早清醒过来，提前布局。本段内容并无新意，大部分的文字描述和规定都可以在征求意见稿中找到。

所以，第三点更多的是突出“创新药临床申请一次性批准”，仿制药BE备案只是顺带着提一下。

四、实行同品种集中审评

 

这一点虽然只有短短的一段文字，全部只有85个字！但是，这一段非常重要！重要在哪里？在于从政策层面为“集中审评”正名了。

相信“集中审评”已经不是什么陌生的字眼，业内也都默认了这种集中审评的方式，从业十年以上的同行也应该对2007年前后的集中审评记忆犹新。但是，这一次的集中审评无论是从数量、速度、不批准力度和投入的人力物力来看，都是空前的（不一定“绝后”）。

其实集中审评的风早在2014年就开始吹了，而CDE的集中审评到底从哪一天开始的，集中审评到底包括哪些品种，是怎么分类的，如何按顺序开展，一直是谜一样的存在。只能从各种微信和QQ群中捕捉到一些信息，也从几家数据分析的公司报告中感受到集中审评的风是越刮越厉害，越刮越快。

这一次在公告中正式提出“集中审评”，应该是一种“正名”。之所以只是短短的一小段文字，个人理解应该是为后续的更多细则出台做个铺垫。

本段文字虽少，却提到了很多关键信息：

（1）对本公告公布之日前受理的相同品种。这一句话的内容十分丰富！2014年传闻集中审评的关门事件是2015年3－5月，现在看来，关门时间限定在了2015年11月，也就是划定进入集中审评的时间节点。“已经受理的相同品种”，这里面并没有说是6类，还是3类，还是3＋6类，是不是预示着不管是几类，都将进行集中审评？只是顺序有所不同。从”相同品种“来推测，独家品种应该不在集中审评之列。

（2）对于不符合规定的，及时作出不予批准的决定。关于“不符合规定”，表达比较模糊，到底“规定”是什么？个人理解应该就是之前出现过的“立卷审查”，但是也从诸多渠道了解到，审评老师手上，还有更多可操作性强的审评标准和流程，坊间不得而知。也许，在12月底之前，会有关于“集中审评”标准的一些文件发布？

（3）符合规定的，按申报顺序依次作出审批决定并制发批准证明文件。在”点评第230号文件“一文中，就对”按申报顺序依次批准“提出过质疑。姑且不论这样是否合理和公平，单从这一句话来看，打消了之前坊间的疑虑（集中审评，同一时间制证批准）。

 

第四点信息量太大，又留下了一大堆的悬疑，应该也为CFDA进一步发布更多的征求意见稿、指导原则和公告埋下了深深的伏笔。

 

五、允许申请人主动撤回不符合条件的药品注册申请

 

CFDA和CDE应该是在各种场合都呼吁过企业自我审查，主动撤回。多位审评专家也在许多公开场合表达过一些企业的研究和申报质量实在是低下，而且这样的注册申请还不在少数，占用了CDE大量的资源，这也是造成审评积压的一个重要原因之一。

该公告应该是进一步明确了什么是“不符合条件”，给企业指明了方向，即“研究资料缺项、数据不全、试验未完成、未与原研药进行全面比对研究、未对杂质和毒性物质进行全面评价、处方工艺试验不完整等”。当然，这一段文字描述，也给了审评员很大的可操作空间，以确保审评的科学性。例如：研究资料缺项、数据不全，到底何为缺项和不全，缺项到什么程度？不全到什么水平？并没有一个明确的说法。

 

“技术审评过程中发现上述问题之一的，直接作出不予批准的决定”，这又是“一票否决”，通过这一规定，应该也能为CDE节约不少的人力资源。在技术审评时，可以不需要通篇阅读申报资料，直接找上述几个点，哪怕找到一个，直接不批准，其他内容都可以不看了。这应该与集中审评中的”立卷审查“有些类似，甚至更严格，还不用区分重大缺陷、一般缺陷，更不需要评分即可不批准。

对于”对申报资料不完整但具备审评条件的......“，传递了两个信息，首先申报资料不完整但具备审评条件与上述的研究资料缺项不同，是可以有条件审评的；其次，还有一次发补的机会，与”集中审评“的”斩立决“在态度上有所不同。当然，也留下了更多的疑问和可操作空间。对于”申报资料不完整但具备审评条件“的界定还没有给出明确的释义，也许这又是一个伏笔，未来还会出台有针对性的公告或指导原则？

六、严格审查药品的安全性和有效性

 

这是个人最为迷惑的一点。为什么要在这样一份公告中特意强调”审查安全性和有效性“？而且特意规定了”下列情形“。在”下列情形“中的（2）可以理解，安全性可能存在风险，当然要慎重对待，而且无论是化药、中药还是生物制药，都是适用的。但是对于（1）活性成分不明确、结构不清楚或疗效可能不确切的，有点匪夷所思，也让人遐想连篇。坊间传闻，有可能是针对中药的，也有可能是针对”中国神药“的。个人以为更多的是”全覆盖“，不管是中药，还是”中国神药“，还是生物制品或生物药，都存在类似情况。

 

本点中提到的”以下处理“内容是两个坊间传闻的推测来源。

（1）“纳入安全风险重点监测范围”，结合目前北京等多地相继推出“重点监测品种“目录，不难推断，应该是针对”中国神药“的可能性更多一些，因为这些目录中大部分是此类药物。

（2）相关生产企业应及时开展相关产品再评价。这与之前披露的，部分中药品种需要在三年内完成再评价的说法不谋而合。

 

不管文字描述如何，这大点涵盖的信息量应该是非常大的，应该是CFDA有针对性的铺垫。具体的工作应该是早已在开展，相信不久的将来CFDA就会发布”品种名单“，也才能为

（3）仿制上述品种的注册申请... ...提供参考依据，否则企业怎么知道可不可以仿制？！

七、加快临床急需等药品的审批

 

“加快审批”和“临床急需”已经在多个文件中被提及，在此进一步强调，并明确了哪些品种是可以加快审批的。

 

文中还特意提到了“实行单独排队”，这也与之前的业内理解相符。

这一点中也有与之前的内容不同之处。

（六）转移到中国境内生产的创新药注册申请。这是什么概念？部分业内人士推测这是在为外资企业大开方便之门，在此之前确实有很多跨国药企想要将产品推向中国市场，但迫于国内药品注册现状，有的望而却步，有的推进缓慢。如果这一政策完全落地，相信会有一大批原研制剂采用这种方式推进原研药进口到中国境内。但是，这句话中也将注册申请限定在了“创新药”。CFDA的意图应该是想通过这一政策让中国老百姓用上国际大公司的创新药物？但是，还存在许多细节需要落实，例如该创新药是否有亚洲人群的临床研究数据做支撑？多中心临床审批是否是限速步骤？

 

（七）申请人在欧盟、美国同步... ...。这一段是将之前的”潜规则“提上了台面。早在2012年，业内就已经传闻，如果获得欧盟和美国开展临床研究，就可以在国内注册申请加快审评。但苦于政策一直不明朗，没有明确的说法，审评专家也各执一词，让一些企业望而却步。该公告中明确提出这一点，从政策上明确了该方式的可操作性，一部分犹豫不决的企业也可以大胆行动了。对于那些提前布局”双报“的企业，这是一条极大的利好政策支持。对于那些还在犹豫不决的企业，恐怕有些后悔当初了。至于那些还在发懵的企业，肠子都要悔青了吧，又要说”便宜XXX企业了“。

 

（八）临床急需且专利到期前3年的药品临床试验申请和专利到期1年的药品生产申请。从这一条规定中，可以感受到CFDA的苦楚和摇摆不定。相信很多人还记得之前的许多文件中关于“专利”的字眼是出现了，又消失了，又出现了，如此反复多次。可想而知CFDA把这一条放在公告中，且逐字斟酌有多难。

 

个人认为，这句话是切实平衡了业内关于“专利”问题的多种声音。但是，这一点也留下了隐患，如果我们完全撇开之前的种种规定和文件不看，单看这一条（因为此公告最后说了一句“与本公告不一致的，以本公告为准），我们可以假设：某企业预申报一专利保护品种，专利到期时间还有10年，那么该企业是该立项申报，还是等到专利快到期3年或4年开始申报？如果该企业提前了10年申报，暂不提出加快审评（假设排队时间还是很长很长），等到专利期3年，立即提出加快审评？如果在排队的这7年间，审评速度快了，在排队的第5个年头（距离专利到期还有5年），审评到了，CDE该依据之前关于专利限制的文件予以退审吗？还是将其留在序列中，等到专利到期前3年才开始审评呢？

“自2015年12月1日起，申请人可... ...”，这一条明确了企业提出加快审评的时间。在优先审评征求意见稿中进一步明确了更多的细节，也突出了企业盲目提出加快审评占用审评资源的严重后果。

 

八、严惩临床试验数据造假行为

 

这一点的文字篇幅占了该公告的大部分内容，也与近期一连串的临床核查事件（惨案）相符。文字大多数是重复之前的公告和征求意见稿内容。相信业内人士也被这一次的临床试验数据造假事件深深的震撼了，在此也不需要更多的解读。总之一句话：造假者，虽远必诛！

九、引导申请人理性申报

 

再一次提到了《限制类药品审批目录》，但是迟迟未能公布，相信CFDA已经在着手制定该目录，不久的将来就会公布。

 

但是，仍存在一个较大的疑问，被列入《目录》的品种，如有企业还是要申报，该如何处理？是直接不受理，还是受理后不批准？（题外话，受理了还能收一大笔注册费）

 

当然，这一《目录》应该属于“指导性意见”范畴，并不属于“强制执行”，所以应该是“风险企业自担”类型。

十、规范药品注册复审工作

 

这应该是CFDA表达其公开、公平、公正态度的一条内容，向社会和业内传达“我们接受异议和申诉”的开放心态。这是好事，给企业一个机会，也给CFDA避免一些法律上的麻烦。

 

只是这一段话又留下了深深的伏笔。该如何提出复审申请，向哪个部门或机构提出，公开论证如何召开。所谓的“少数服从多数原则”又是如何定义，是过半数，还是过三分之二的数，或者更多。

 

同样，相信在不久的将来，CFDA应该还会出台更多公告和指导原则。